Darmerkrankungen Chronische Darmkrankheiten im Visier

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind unheilbar und eine Pein: Zu Bauchkrämpfen kommt oft chronischer Durchfall, der eine penible Alltagsplanung nötig macht. Wo ist das nächste WC? wird zur lebensbestimmenden Frage. Basler Forscher können eventuell helfen.

«In den letzten Jahren konnten Veränderungen in über 200 Genen entdeckt werden, die mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert sind», schreibt das Forschungsteam in einer Mitteilung vom Donnerstag. Die Funktion der Mehrzahl dieser Gene sei unbekannt. Eines dieser Gene kodiert den an das G-Protein gekoppelten Rezeptor GPR35. Und ihm kommt eine Schlüsselrolle zu.

Forschende der Universität Basel, von Clarunis – Universitäres Bauchzentrum Basel und des schwedischen Karolinska Instituts zeigen in einer Studie, dass sowohl der Mangel wie die Überaktivität dieses Rezeptors eine erhöhte Entzündungsaktivität zur Folge haben.

Die Forschenden hoffen, dass durch eine gezielte Manipulation von GPR35 in Zukunft neue Möglichkeiten zur Therapie von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen zur Verfügung stehen. «Durch pharmakologische Charakterisierung von GPR35 könnte es in Zukunft gelingen, einen hyperaktiven GPR35 zu hemmen oder einen nicht-aktiven GPR35 zu stimulieren, sodass eine Entzündungsreaktion im Darm reguliert wird», schreiben sie. Hierfür könnten Antikörper oder kleine Moleküle eingesetzt werden.

Eliminieren ist keine Lösung

Die Forschungsgruppe um Prof. Jan Niess, Leitender Arzt Gastroenterologie/Hepatologie bei Clarunis – Universitäres Bauchzentrum Basel, hat gemeinsam mit Kollegen vom Karolinska Institut um Prof. Eduardo Villablanca, Schweden, folgendes untersucht: Welche Auswirkungen hat das Ausschalten von GPR35 auf eine Darmentzündung? Und was im Gegenzug dessen Aktivierung?

Wird GPR35 gezielt in Fresszellen (Makrophagen) ausgeschaltet, bilden Fresszellen, die mit Stoffwechselprodukten stimuliert werden, überraschenderweise weniger Tumornekrosefaktor, ein Signalstoff, der zur Entstehung einer Entzündungsreaktion beiträgt. Die reduzierte Produktion von Tumornekrosefaktor in Makrophagen ist mit einer reduzierten Produktion von Kortikosteroiden in der Darmschleimhaut verbunden. Die Entzündungsreaktion wird somit nicht ausgeschaltet.

Die Analyse von Daten aus der Swiss IBD Cohort Study Group zeigten, dass chronisch entzündliche Darmerkrankungen mit einem hyperaktiven GPR35 Rezeptor eine höhere Entzündungsaktivität zeigen. Die Forschenden schlussfolgern, dass sowohl das Ausschalten sowie eine unkontrollierte Aktivierung von GPR35 die Entstehung einer Darmentzündung fördern.

Es gelte nun, GPR35 pharmakologisch zu charakterisieren, um seine Aktivität in ein Gleichgewicht zu bringen.

Fachpublikationslink https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107979